HTZ po 65. roku życia. Co naprawdę mówi duże badanie z Medicare?

Skąd wziął się lęk przed hormonami?

Nie da się uczciwie mówić o HTZ bez powrotu do dużego amerykańskiego badania randomizowanego z początku lat dwutysięcznych, znanego pod skrótem WHI. Po publikacji jego wyników w 2002 roku wiele kobiet odstawiło leczenie z dnia na dzień, wielu lekarzy przestało hormony przepisywać, a w przestrzeni publicznej utrwaliło się przekonanie, że HTZ to przede wszystkim ryzyko.

Problem polegał na tym, że wynik dotyczący jednego konkretnego schematu zaczął funkcjonować jak wyrok na całą terapię hormonalną. W tamtym badaniu oceniano doustne skoniugowane estrogeny końskie w dawce 0,625 mg w połączeniu z octanem medroksyprogesteronu. To nie jest to samo, co mała dawka przezskórnego estradiolu z mikronizowanym progesteronem. To nie jest to samo, co miejscowa terapia dopochwowa. To nie jest to samo, co sam estrogen u kobiety po histerektomii. A jednak przez lata mówiono o tym tak, jakby „hormony” były jedną substancją.

Skutki tego uproszczenia widzę do dziś. Pacjentka mówi: „Ja się boję hormonów, bo słyszałam, że powodują raka”. Kiedy pytam, jakich hormonów, w jakiej dawce, jaką drogą, w jakim wieku rozpoczętych i przy jakim wywiadzie, najczęściej zapada cisza. Nie dlatego, że pacjentka ma to wszystko wiedzieć. To my, lekarze, powinniśmy tę rozmowę przez lata prowadzić precyzyjniej.

Tę lukę widać w liczbach. W badanym okresie jakąkolwiek terapię hormonalną stosowało kiedykolwiek około 14 procent kobiet po 65. roku życia, a odsetek aktualnie leczonych spadł z około 11 procent w 2007 roku do około 5,5 procent w 2020 roku. Objawy tymczasem nie zniknęły. Z danych przywołanych przez autorów wynika, że dokuczliwe objawy naczynioruchowe utrzymują się u wielu kobiet od siedmiu do dwunastu lat, a w grupie wieku od 60 do 65 lat wciąż zgłaszało je około 42 procent kobiet. Nietrudno policzyć, że część z nich wchodzi z tymi objawami w kolejną dekadę.

Jak zaprojektowano badanie?

Było to badanie retrospektywne i obserwacyjne, oparte na danych administracyjnych: realizowanych receptach, rozpoznaniach, hospitalizacjach, wizytach i rejestrze zgonów. Kobiety stosujące HTZ po 65. roku życia porównywano z tymi, które terapii nigdy nie stosowały albo zakończyły ją po ukończeniu 65 lat.

Leczenie rozłożono na czynniki pierwsze. Osobno analizowano sam estrogen i estrogen z progestagenem, estradiol i estrogeny skoniugowane, syntetyczny gestagen i progesteron, drogę doustną, przezskórną i dopochwową, a także dawkę małą, średnią i dużą. Brzmi technicznie, ale jest bardzo bliskie codziennej praktyce. Pytanie pacjentki nie dotyczy przecież tego, czy HTZ jako idea jest dobra. Dotyczy tego, czy w jej sytuacji, przy jej objawach, macicy, piersiach, ciśnieniu i historii zakrzepicy, to konkretne leczenie ma sens. I czy musi je odstawić tylko dlatego, że skończyła 65 lat.

Autorzy użyli zaawansowanych metod statystycznych, które uwzględniają, że stan zdrowia kobiety zmienia się w czasie obserwacji. To mocna strona pracy. Nie zmienia jednak podstawowego faktu: nikogo nie losowano do terapii ani do jej braku. Nie można więc powiedzieć, że HTZ spowodowała spadek umieralności albo ryzyka określonych chorób. Można powiedzieć, że w tej ogromnej bazie danych określone warianty terapii były związane z lepszymi albo gorszymi wynikami. Ta różnica jest zasadnicza. Zdanie „hormony zmniejszą pani ryzyko śmierci o 19 procent” jest niebezpiecznym uproszczeniem. Zdanie „w dużej analizie obserwacyjnej sam estrogen po 65. roku życia wiązał się z niższą umieralnością, ale trzeba to czytać ostrożnie i indywidualnie” jest to zdanie znacznie bliżej prawdy.

Co wykazano przy samym estrogenie?

Najbardziej medialny wynik dotyczył kobiet stosujących monoterapię estrogenową tj tylko estrogen. W porównaniu z niestosowaniem albo przerwaniem terapii wiązała się ona z niższą o 19 procent umieralnością ogólną. Odnotowano również niższe względne ryzyko raka piersi o 16 procent, raka płuca o 13 procent, raka jelita grubego o 12 procent, ostrego zawału serca o 11 procent, zastoinowej niewydolności serca o 5 procent, migotania przedsionków o 4 procent, żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej o 3 procent i otępienia o 2 procent.

To liczby, które przyciągają uwagę. Warto jednak zrozumieć, co znaczą. Wszystkie są ryzykiem względnym. Zmniejszenie ryzyka o 19 procent nie oznacza, że 19 kobiet na sto uniknie śmierci. Oznacza, że w grupie leczonej zdarzeń było o niespełna jedną piątą mniej niż w grupie porównawczej w tym samym czasie. Przy wyniku takim jak otępienie, gdzie różnica wynosi 2 procent, praktyczne znaczenie dla pojedynczej kobiety jest bardzo małe i nikt nie powinien na tej podstawie obiecywać ochrony przed chorobą mózgu.

Trzeba też pamiętać, kogo dotyczy monoterapia estrogenowa. To przede wszystkim kobiety po histerektomii, czyli po usunięciu macicy. U kobiety z zachowaną macicą sam estrogen systemowy stymuluje endometrium i zwiększa ryzyko jego rozrostu oraz raka trzonu macicy, dlatego wymaga ochrony progestagenowej. Wynik ten nie oznacza więc: dajmy estrogen każdej kobiecie po 65. roku życia. Oznacza raczej: nie wkładajmy wszystkich terapii do jednego worka. U wybranych kobiet po histerektomii dobrze dobrana estrogenoterapia może mieć inny profil ryzyka, niż sądzono przez dwie ostatnie dekady.

Estrogen z progestagenem: historia bardziej złożona

Gdy macica jest zachowana, do estrogenu dodaje się progestagen i temat robi się trudniejszy. W omawianej analizie zarówno estrogen z syntetycznym gestagenem, jak i estrogen z progesteronem wiązały się z wyższym o 10 do 19 procent ryzykiem raka piersi. Autorzy zaznaczają jednocześnie, że w przypadku estrogenu z gestagenem ryzyko to było mniejsze przy małych dawkach oraz przy podaniu przezskórnym estrogenu lub dopochwowym.

Ten fragment wymaga szczególnego spokoju. Nie można go zamieść pod dywan, bo pacjentki mają prawo wiedzieć, że terapia złożona nie jest tym samym, co sam estrogen. Nie można go też wyolbrzymić do hasła „HTZ powoduje raka piersi”, bo to znów jest nieprecyzyjne. Ryzyko zależy od typu terapii, dawki, czasu stosowania, drogi podania, gęstości piersi, wywiadu rodzinnego, masy ciała, alkoholu, palenia papierosów, otyłości i aktywności fizycznej, a na część tych elementów kobieta ma wpływ.

W tej samej analizie estrogen z gestagenem wiązał się z niższym ryzykiem raka endometrium o 45 procent, raka jajnika o 21 procent oraz choroby niedokrwiennej serca, zastoinowej niewydolności serca i żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, każde o 5 procent. Estrogen z progesteronem wykazywał w podsumowaniu redukcję ryzyka jedynie dla zastoinowej niewydolności serca, o 4 procent.

Czy to znaczy, że syntetyczny gestagen jest „lepszy” od progesteronu? Nie. Badanie obserwacyjne pokazuje zależności w konkretnej populacji i systemie ochrony zdrowia, gdzie sposób przepisywania i liczebność grup mogą różnić się od europejskich. Nie rozstrzyga pytań o tolerancję, sen, krwawienia ani preferencje pacjentki. W praktyce europejskiej często sięgamy po mikronizowany progesteron, bo dla wielu kobiet jest dobrze tolerowany i bywa preferowany w nowoczesnych schematach HTZ. To nie znaczy, że wolno pomijać dane, które komplikują obraz. Medycyna menopauzy nie lubi prostych haseł.

Droga podania i dawka mają znaczenie

Najważniejszy praktyczny wniosek z badania jest moim zdaniem taki: nie wystarczy zapytać, czy kobieta stosuje HTZ. Trzeba zapytać, jaką. Autorzy podsumowują, że korzystniejsze zależności obserwowano częściej przy dawkach małych niż średnich lub dużych, przy preparatach dopochwowych lub przezskórnych niż doustnych oraz przy estradiolu niż przy estrogenach skoniugowanych.

Jest to zgodne z kierunkiem, w którym od lat zmierza dobra praktyka menopauzalna: najmniejsza skuteczna dawka, okresowa ocena wskazań, brak zwiększania leczenia „dla zasady” i rozważenie drogi przezskórnej zwłaszcza tam, gdzie zależy nam na korzystniejszym profilu naczyniowym i metabolicznym. Estrogen podany przez skórę trafia do krwi z pominięciem wątroby, więc w mniejszym stopniu pobudza wytwarzanie czynników krzepnięcia. To tłumaczy, dlaczego aktualne stanowiska towarzystw menopauzalnych wskazują, że droga przezskórna i niższe dawki mogą wiązać się z mniejszym ryzykiem zakrzepicy żylnej i udaru.

Jedno zastrzeżenie jest tu uczciwe. Preparaty dopochwowe działają miejscowo i dają minimalną ekspozycję ogólnoustrojową, więc sięgają po nie zwykle kobiety z innym profilem dolegliwości i często ogólnie zdrowsze. W jednym porównaniu z leczeniem systemowym kategoria „mała dawka, droga miejscowa” może więc wyglądać korzystniej, niż wynikałoby z samego działania hormonu. Nie odbiera to wartości terapii dopochwowej. Przypomina, że porównujemy różne pacjentki, różne wskazania, nie tylko różne leki.

A terapia dopochwowa to osobna rozmowa. Przy zespole moczowo-płciowym menopauzy, suchości, bólu przy współżyciu i nawracających infekcjach leczenie miejscowe daje dużą poprawę komfortu przy niskiej ekspozycji ogólnej i według aktualnych stanowisk może być stosowane w każdym wieku, tak długo, jak jest potrzebne. Zdarza się, że pacjentka przychodzi przekonana, że jest już za stara na jakiekolwiek hormony, a jej głównym problemem nie są uderzenia gorąca, tylko pieczenie, nawracające infekcje układu moczowego, mikrourazy i unikanie współżycia. Rozmowa o miejscowym estrogenie nie jest wtedy fanaberią. Jest rozmową o jakości życia i o godności.

Co z zasadą „odstawić po 65.”?

The Menopause Society (Amerykańskie towarzystwo naukowe) w stanowisku z 2022 roku mówi wprost: terapia hormonalna nie musi być rutynowo odstawiana u kobiet po 60. ani po 65. roku życia i może być kontynuowana po 65. roku życia przy utrzymujących się objawach naczynioruchowych, problemach z jakością życia albo w profilaktyce osteoporozy w szczególnych wskazaniach, po odpowiedniej ocenie korzyści i ryzyka. To samo towarzystwo, komentując omawiane badanie, podkreśliło, że jego wyniki są spójne z takim podejściem.

Warto tu dodać rozróżnienie, które w rozmowach z pacjentkami bywa pomijane. Czym innym jest kontynuacja leczenia rozpoczętego w oknie okołomenopauzalnym, a czym innym rozpoczęcie terapii systemowej po raz pierwszy u kobiety po 60. roku życia albo ponad dziesięć lat po ostatniej miesiączce. W tej drugiej sytuacji bilans jest mniej korzystny, ponieważ bezwzględne ryzyko choroby wieńcowej, udaru, zakrzepicy i otępienia z wiekiem rośnie, a naczynia, które przez lata nie widziały estrogenu, reagują na niego inaczej niż naczynia kobiety pięćdziesięcioletniej. Omawiane badanie nie rozstrzyga tego pytania i nie wolno go czytać jako zachęty do rozpoczynania HTZ u każdej siedemdziesięciolatki.

Osobna sprawa to kości. Terapia hormonalna hamuje utratę masy kostnej i zmniejsza ryzyko złamań, ale ta ochrona nie utrzymuje się długo po odstawieniu. U kobiety z osteopenią, niską masą ciała, wczesną menopauzą w wywiadzie albo złamaniem biodra u matki decyzja o zakończeniu HTZ powinna więc zawierać plan: densytometrię, ocenę ryzyka złamania i rozmowę o tym, co dalej będzie chronić szkielet.

To ważna zmiana języka. Nie „każda powinna brać” i nie „każda powinna odstawić”, tylko kontynuacja u wybranych pacjentek, z aktualnym wskazaniem, dobrą informacją i regularną oceną bilansu. Po 65. roku życia nie powinno być automatycznego przedłużania recepty bez rozmowy. Ale nie powinno być też automatycznego odstawienia bez rozmowy. Jedno i drugie jest błędem.

Co w tym badaniu jest mocne, a czego nie udowadnia?

Mocna jest skala: około dziesięciu milionów kobiet i kilkanaście lat obserwacji. Mocne jest rozróżnienie typów, dawek i dróg podania oraz wielość punktów końcowych, choć przy tak wielu porównaniach część istotnych statystycznie wyników może być dziełem przypadku.

Dla mnie, jako lekarki pracującej z kobietami w okresie około- i pomenopauzalnym, najcenniejsze jest jednak coś innego. To badanie pomaga odzyskać niuans. Po latach uproszczeń wracamy do konkretów: estradiol czy estrogeny skoniugowane, doustnie czy przez skórę, mała dawka czy duża, sam estrogen czy z progestagenem, macica zachowana czy nie, objawy miejscowe czy ogólnoustrojowe. W menopauzie szczegóły nie są dodatkiem do leczenia są bardzo ważnym elementem do uwzględnienia.

Czego badanie nie udowadnia? Że każda kobieta po 65. roku życia odniesie korzyść z HTZ. Że hormony zapobiegają otępieniu, rakowi, zawałowi albo śmierci. Nie zastępuje też mammografii, oceny endometrium przy każdym nieplanowanym krwawieniu, kontroli ciśnienia, oceny ryzyka zakrzepowego, profilulipidowego i glikemii.

Największe ograniczenie ma swoją nazwę: efekt zdrowej użytkowniczki. Kobiety, którym lekarz kontynuuje HTZ po 65. roku życia, to zwykle kobiety, które regularnie się badają, mają dobrze kontrolowane ciśnienie, nie przeszły zakrzepicy ani raka piersi, nie są otyłe, rzadziej palą i częściej mają dobry dostęp do opieki. Część ich lepszych wyników wynika z tego, kim są, a nie z tego, co przyjmują. Modele statystyczne próbują to korygować, ale nie wymazują całego błędu. Dlatego to badanie powinno zmienić sposób rozmowy, a nie stać się nowym dogmatem. Stary dogmat brzmiał: odstawić po 65. Nowy nie może brzmieć: kontynuować po 65. Rozsądne zdanie brzmi: sprawdzić, dlaczego i jak pacjentka stosuje HTZ, jakie ma ryzyko i korzyści, i czy można zmniejszyć dawkę, zmienić drogę podania, przejść na leczenie miejscowe albo kontynuować z okresową kontrolą. Mniej efektowne. Dużo bliższe medycynie.

Jak wygląda ta rozmowa w gabinecie?

Najpierw pytam, co terapia realnie zmieniła. Jak pacjentka śpi? Czy uderzenia gorąca wróciły przy wcześniejszej próbie odstawienia? Czy ma objawy moczowo-płciowe, czy były krwawienia, czy ma macicę? Kiedy była ostatnia mammografia i densytometria? Jakie jest ciśnienie, profil lipidowy, glukoza? Czy była zakrzepica, czy pali, jakie przyjmuje leki? Czy w rodzinie był rak piersi, jajnika, zakrzepica albo zawał w młodym wieku?

Dopiero potem rozmawiamy o decyzji, a decyzja rzadko jest zero-jedynkowa. Czasem zostawiamy leczenie, ale schodzimy z dawką. Czasem zmieniamy drogę podania na przezskórną. Czasem kończymy leczenie systemowe i zostawiamy miejscową terapię dopochwową, która nie ma limitu wieku. Czasem umawiamy się na próbę: stopniowe zmniejszanie dawki przez kilka miesięcy z kontrolą objawów, bo u znacznej części kobiet objawy po odstawieniu wracają, i lepiej wiedzieć to przed decyzją niż po niej.

I czasem pacjentka po takiej próbie wraca po kilku tygodniach niewyspana, zlana potem, rozdrażniona, z bólem przy współżyciu, i mówi: „Nie chcę tak funkcjonować”. Wtedy nie odpowiadam: „Ale ma pani 66 lat”. To nie jest argument medyczny, tylko skrót myślowy. Odpowiadam: sprawdźmy bilans.

Cztery sytuacje, które często widzę w gabinecie

Pierwsza: kobieta po 65. roku życia, która dobrze toleruje HTZ i nie ma nowych przeciwwskazań. Tu potrzebna jest rozmowa zamiast automatu. Sprawdzamy, czy objawy nadal są, czy dawkę da się zmniejszyć i czy nie warto przejść na drogę przezskórną. Sam wiek nie jest powodem do odstawienia, jeśli korzyść z leczenia się utrzymuje, a bilans ryzyka pozostaje akceptowalny.

Druga: planowane zakończenie HTZ u kobiety z ryzykiem utraty masy kostnej. Zanim odstawimy leczenie, robimy densytometrię i oceniamy ryzyko złamania, a potem ustalamy, co dalej będzie chronić kości, bo ochrona, którą daje HTZ, nie utrzymuje się długo po jej zakończeniu.

Trzecia: kobieta po 65. roku życia, która chce zacząć HTZ po raz pierwszy. To sytuacja wymagająca największej ostrożności. Leczenie ogólnoustrojowe rzadko jest tu pierwszym wyborem; najpierw pełna ocena ryzyka i alternatyw, bo ponad dziesięć lat po menopauzie bezwzględne ryzyko sercowo-naczyniowe i zakrzepowe jest wyższe.

Czwarta: same dolegliwości intymne i moczowe, czyli suchość, ból przy współżyciu, nawracające infekcje. Wtedy zwykle wystarcza miejscowa terapia dopochwowa, bez leczenia ogólnoustrojowego, jeśli nie ma do niego innych wskazań. Ekspozycja ogólnoustrojowa jest minimalna, a leczenie można stosować w każdym wieku, tak długo, jak jest potrzebne.

Wniosek dla praktyki

To badanie nie mówi: „hormony dla wszystkich po 65. roku życia”. Mówi coś znacznie ciekawszego: przestańmy traktować HTZ jak jedną terapię i przestańmy traktować wiek jak jedyne kryterium decyzji. Współczesna medycyna menopauzy powinna rozróżniać preparat, dawkę, drogę podania, obecność macicy, objawy, ryzyko naczyniowe i onkologiczne, kości, sen, seksualność i preferencje pacjentki. To więcej pracy niż zdanie „po 65. odstawiamy”. Ale pacjentki zasługują na więcej niż proste zdania.

W moim gabinecie najczęściej nie chodzi o to, żeby przekonać kobietę do HTZ albo ją od niej odwieść. Chodzi o to, żeby zdjąć z niej lęk wynikający z półprawd i pomóc jej podjąć decyzję, która pasuje do jej biologii, historii i tego, jak dziś żyje. Menopauza nie kończy się w kalendarzu. Dobra medycyna nie powinna kończyć się na metryce.